کاگریلینتید یک پپتید مصنوعی است که عملکرد آمیلین را تقلید می کند، هورمونی که از پانکراس ترشح می شود و سطح گلوکز خون و اشتها را تنظیم می کند.از 38 اسید آمینه تشکیل شده و دارای پیوند دی سولفیدی است.کاگریلینتید به گیرنده های آمیلین (AMYR) و گیرنده های کلسی تونین (CTR) متصل می شود که گیرنده های جفت شده با پروتئین G هستند که در بافت های مختلف مانند مغز، پانکراس و استخوان بیان می شوند.با فعال کردن این گیرنده ها، کاگریلینتید می تواند مصرف غذا را کاهش دهد، سطح گلوکز خون را کاهش دهد و مصرف انرژی را افزایش دهد.Cagrilintide به عنوان یک درمان بالقوه برای چاقی، یک اختلال متابولیک که با چربی اضافی بدن و افزایش خطر ابتلا به دیابت، بیماری های قلبی عروقی و سرطان مشخص می شود، مورد بررسی قرار گرفته است.Cagrilintide نتایج امیدوارکننده‌ای را در مطالعات حیوانی و آزمایش‌های بالینی نشان داده است که کاهش وزن قابل توجه و بهبود کنترل قند خون را در بیماران چاق با یا بدون دیابت نوع 2 نشان می‌دهد.
شکل 1. مدل همسانی cagrilintide (23) متصل به AMY3R.(الف) قسمت N-ترمینال 23 (آبی) توسط یک مارپیچ آمفی پاتیک تشکیل شده است که عمیقاً در دامنه TM AMY3R مدفون شده است، در حالی که قسمت C ترمینال پیش بینی می شود که ترکیب گسترده ای را اتخاذ کند که به بخش خارج سلولی متصل می شود. گیرنده(29،30) اسید چرب متصل به پایانه N 23، باقی مانده های پرولین (که فیبریلاسیون را به حداقل می رساند)، و آمید ترمینال C (که برای اتصال گیرنده ضروری است) در نمایش های چوبی برجسته می شوند.AMY3R توسط CTR (خاکستری) متصل به RAMP3 (پرتقال پروتئین اصلاح کننده فعالیت گیرنده 3؛ نارنجی) تشکیل می شود.مدل ساختاری با استفاده از ساختارهای قالب زیر ایجاد شد: یک ساختار پیچیده از CGRP (گیرنده شبه گیرنده کلسی تونین؛ کد pdb 6E3Y) و یک ساختار بلوری آپو از ستون فقرات 23 (کد PDB 7BG0).(ب) بزرگنمایی 23 با برجسته کردن پیوند دی سولفیدی ترمینال N، یک پل نمک داخلی بین باقیمانده 14 و 17، یک "موتیف زیپ لوسین"، و یک پیوند هیدروژنی داخلی بین باقیمانده‌های 4 و 11. (اقتباس از Kruse T, Hansen JL، Dahl K، Schäffer L، Sensfuss U، Poulsen C، Schlein M، Hansen AMK، Jeppesen CB، Dornonville de la Cour C، Clausen TR، Johansson E، Fulle S، Skyggebjerg RB، Raun K. توسعه Cagrilintide، a Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 اوت 12؛ 64 (15): 11183-11194.)
برخی از کاربردهای بیولوژیکی کاگریلینتید عبارتند از:
Cagrilintide می تواند فعالیت نورون ها را در هیپوتالاموس، ناحیه مغزی که اشتها و تعادل انرژی را کنترل می کند، تعدیل کند (Lutz و همکاران، 2015، Front Endocrinol (لوزان)).کاگریلینتید می‌تواند از شلیک نورون‌های اشتهاآور که گرسنگی را تحریک می‌کنند، و نورون‌های بی‌اشتهایی را که گرسنگی را سرکوب می‌کنند، فعال کند.به عنوان مثال، کاگریلینتید می تواند بیان نوروپپتید Y (NPY) و پپتید مرتبط با آگوتی (AgRP)، دو پپتید اورکسیوژنیک قوی را کاهش دهد و بیان پروپیوملانوکورتین (POMC) و رونوشت تنظیم شده با کوکائین و آمفتامین (CART) را افزایش دهد. پپتیدهای بی اشتها، در هسته کمانی هیپوتالاموس (راث و همکاران، 2018، Physiol Behav).کاگریلینتید همچنین می تواند اثر سیر کنندگی لپتین را افزایش دهد، هورمونی که وضعیت انرژی بدن را نشان می دهد.لپتین توسط بافت چربی ترشح می‌شود و به گیرنده‌های لپتین روی نورون‌های هیپوتالاموس متصل می‌شود و نورون‌های اورکسیژنیک را مهار می‌کند و نورون‌های بی‌اشتهایی را فعال می‌کند.کاگریلینتید می تواند حساسیت گیرنده های لپتین را افزایش دهد و فعال سازی مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی 3 (STAT3) ناشی از لپتین را تقویت کند، یک فاکتور رونویسی که واسطه اثرات لپتین بر بیان ژن است (Lutz et al., 2015, Front Endocrinanne) (Laus) .این اثرات می تواند باعث کاهش مصرف غذا و افزایش مصرف انرژی و کاهش وزن شود.
شکل 2. دریافت غذا در موش ها پس از تجویز زیر جلدی Cagrilintide 23. (اقتباس شده از Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR، Johansson E، Fulle S، Skyggebjerg RB، Raun K. توسعه Cagrilintide، آنالوگ آمیلین طولانی اثر. J Med Chem. 2021 آگوست 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide می تواند ترشح انسولین و گلوکاگون را تنظیم کند، دو هورمونی که سطح گلوکز خون را کنترل می کنند.Cagrilintide می تواند ترشح گلوکاگون از سلول های آلفا در لوزالمعده را مهار کند که از تولید بیش از حد گلوکز توسط کبد جلوگیری می کند.گلوکاگون هورمونی است که تجزیه گلیکوژن و سنتز گلوکز در کبد را تحریک می کند و سطح گلوکز خون را افزایش می دهد.Cagrilintide می‌تواند ترشح گلوکاگون را با اتصال به گیرنده‌های آمیلین و گیرنده‌های کلسی‌تونین روی سلول‌های آلفا، که با پروتئین‌های مهارکننده G که سطح آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) و هجوم کلسیم را کاهش می‌دهند، جفت می‌کنند، سرکوب کند.کاگریلینتید همچنین می تواند ترشح انسولین را از سلول های بتا در لوزالمعده تقویت کند که جذب گلوکز توسط عضلات و بافت چربی را افزایش می دهد.انسولین هورمونی است که باعث ذخیره گلوکز به عنوان گلیکوژن در کبد و ماهیچه ها و تبدیل گلوکز به اسیدهای چرب در بافت چربی می شود و سطح گلوکز خون را کاهش می دهد.کاگریلینتید می‌تواند ترشح انسولین را با اتصال به گیرنده‌های آمیلین و گیرنده‌های کلسی‌تونین روی سلول‌های بتا، که با پروتئین‌های G محرک که سطح cAMP و هجوم کلسیم را افزایش می‌دهند، جفت می‌شود، افزایش دهد.این اثرات می تواند سطح گلوکز خون را کاهش داده و حساسیت به انسولین را بهبود بخشد، که می تواند از دیابت نوع 2 پیشگیری یا درمان کند (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
کاگریلینتید همچنین می‌تواند بر عملکرد استئوبلاست‌ها و استئوکلاست‌ها، دو نوع سلولی که در تشکیل و جذب استخوان نقش دارند، تأثیر بگذارد.استئوبلاست ها مسئول تولید ماتریکس استخوان جدید هستند، در حالی که استئوکلاست ها مسئول تجزیه ماتریکس استخوان قدیمی هستند.تعادل بین استئوبلاست ها و استئوکلاست ها توده و استحکام استخوان را تعیین می کند.Cagrilintide می تواند تمایز و فعالیت استئوبلاست را تحریک کند که باعث افزایش تشکیل استخوان می شود.کاگریلینتید می‌تواند به گیرنده‌های آمیلین و گیرنده‌های کلسی‌تونین روی استئوبلاست‌ها متصل شود، که مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی را فعال می‌کند که تکثیر، بقا و سنتز ماتریکس استئوبلاست را تقویت می‌کند (Cornish و همکاران، 1996، Biochem Biophys Res Commun. ).کاگریلینتید همچنین می‌تواند بیان استئوکلسین، نشانگر بلوغ و عملکرد استئوبلاست را افزایش دهد (Cornish و همکاران، 1996، Biochem Biophys Res Commun.).کاگریلینتید همچنین می تواند تمایز و فعالیت استئوکلاست ها را مهار کند که باعث کاهش جذب استخوان می شود.کاگریلینتید می‌تواند به گیرنده‌های آمیلین و گیرنده‌های کلسی‌تونین روی پیش‌سازهای استئوکلاست متصل شود، که از همجوشی آن‌ها به استئوکلاست‌های بالغ جلوگیری می‌کند (کورنیش و همکاران، 2015).Cagrilintide همچنین می تواند بیان اسید فسفاتاز مقاوم به تارتارات (TRAP)، نشانگر فعالیت استئوکلاست و تحلیل استخوان را کاهش دهد (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).این اثرات می تواند تراکم مواد معدنی استخوان را بهبود بخشد و از پوکی استخوان جلوگیری یا درمان کند، وضعیتی که با توده استخوانی کم و افزایش خطر شکستگی مشخص می شود (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
